薬剤師修行ファイルNo.080308：呼吸フォーラム

2008年3月研修記録
★喘息治療配合剤 アドエアディスカスについて【グラクソ・スミスクライン㈱より】
・アドエアは、アレルギー疾患診断・治療ガイドライン2007において、軽症持続型から推奨され、早期導入の有用性が認められている。
・喘息の重症度は４段階（軽症間欠型、軽症持続型、中等症持続型、重症持続型）に分類されているが、アドエアのステップ別用量として、軽症持続型はアドエア100、中等症持続型はアドエア250、重症持続型はアドエア500を使用する。

★気管支喘息治療　～最新の話題～
・日本の喘息死は、年々減少している。しかし、人口10万人における喘息死は、フィンランド0.3人、オーストラリア1.1人、アメリカ1.3人であるが、日本は2.2人であり、欧米と比較して、日本の喘息死は高い水準にあるのが現状である。
・日本の喘息死が多い理由は、吸入ステロイド薬の普及率が低いためである。吸入ステロイド薬普及のために解決すべき課題として、①吸入ステロイド薬の効果を早期に実感できない、②吸入ステロイド薬に併用薬が多いと治療が煩雑になる、③吸入ステロイド薬に対する安全性への誤解などがある。
・2000年と2005年に全国喘息患者電話調査において、吸入ステロイド薬使用率が増加し、日中/夜間の喘息症状、喘息による入院、救急治療室受診あるいは予定外受診、欠勤・欠席の経験率も減少したことが示されている。ただし、喘息コントロールは十分でなく、肺機能検査を受けたことがない患者が57％にのぼり、ピークフローメーターの使用頻度もきわめて低く、多くの喘息患者が「自分の喘息はコントロールされている」と過大評価している実態がある。
・アドエアは世界で最も使用されている喘息治療薬であり、その有効性を示すエビデンスも豊富であるが、日本では長時間作用性β2刺激剤連用のリスクに対する懸念も残っている。しかし、国内外においてセレベントの上市後は喘息死が減少し続けていることから、吸入ステロイド薬により、長時間作用性β2刺激剤単独使用のリスクは消失すると考えられる。セレベントは単独使用でなく、必ず吸入ステロイド薬と併用することが重要である。
・　アドエア（吸入ステロイド薬と長時間作用性β2刺激剤の配合剤）は服薬アドヒアランスやQOLを改善し、１剤で喘息コントロールの達成を可能にすることにより治療に吸入ステロイド薬の普及や喘息死の減少に貢献し、日本の喘息治療に改革をもたらすと思われる。
＜Q１＞吸入ステロイド薬の服薬アドヒアランスを向上させる方法はどうすれば良いですか？
＜A１＞時間をかけて、吸入ステロイド薬の有効性と安全性を説明（特に、吸入ステロイド薬を使用しないと喘息死になることを説明することが重要）することである。吸入方法については医師とコメデカルスタッフである薬剤師及び看護師の協力が必要である。
＜Q２＞アレルギー疾患診断・治療ガイドライン2007において、吸入ステロイド薬で効果が不十分な場合、併用薬として、テオフィ徐放製剤、ロイコトリエン受容体拮抗薬、長時間作用性β2刺激剤のいずれか１剤と記載されているが、最も有効性が高い薬剤は？
＜A２＞長時間作用性β2刺激剤である。
＜Q３＞日本の喘息死を減少させる方法は？
＜A３＞喘息死は重症難治症、不規則受診（喘息が良くなったと勘違いして受診しない）及び短時間型β2刺激剤信者（短時間型β2刺激剤を服用すれば喘息が良くなっていると勘違いする）が原因である。重症難治症を除いて、改善策はあると思われる。
＜Q４＞吸入ステロイドにはドライパウダー型とスプレー（エアゾル）型があるが、服薬アドヒアランスはどちらが良いですか？
＜A４＞医師により意見が異なる。最近あまり使用されなくなっているフルタイドのロタディスクタイプは内服と同じ感覚（１ブリスターをつぶす）で吸入できるため、服薬アドヒアランスは良いように思われる。

薬剤師修行ファイルNo.0802015：乳幼児喘息

2008年2月研修記録
★キプレスの最新情報【キョーリン製薬㈱サポートセンターより】
・１歳以上６歳未満の小児喘息治療剤として、昨年10月からキプレス細粒４ｍｇを販売している。体重、年齢及び症状等による用量調節をせず、全量（１包；0.5ｇ入り）を１日1回就寝前に経口投与する。同種同効品であるオノンドライシロップは１日２回の服用になっており、キプレス細粒の方がコンプライアンスの向上が期待される。
・キプレス細粒の臨床効果は１歳から６歳未満の小児気管支喘息患者における中等度以上の有効率は81.7％であった。また、１歳から５歳の喘息患者にキプレス細粒４ｍｇで臨床試験を実施した結果、年齢、体重及び重症度による差は認められなかった。
・キプレス細粒は水なしでそのままで服用できる。味はなく、口の中ですぐ溶ける。なお、キプレス細粒は光に不安定であり、開封後（15分以内）に服用する必要がある。また、再分包はできない。
・キプレスは今年１月にアレルギー性鼻炎の効能追加が承認されている。そこで、アレルギー性鼻炎用の製剤として、キプレス錠５mgが新発売（現時点で薬価基準未収載）されることになっている。
・キプレスチァブル錠５は、キプレス錠５ｍｇと生物学的に同等ではなく、キプレスチァブル５はキプレス錠５ｍｇと比較してバイオアベイラビリィが高いため、それぞれ相互には代用できない。
・キプレス錠５ｍｇは新医薬品になるため、１４日以内の処方になる。
・キプレス錠５ｍｇが販売されると、キプレスは４製剤になり、小児用製剤にはキプレス細粒４ｍｇ（１歳以上～６歳未満）、キプレスチァブル錠５（６歳以上～15歳未満）があり、効能・効果は気管支喘息である。また、成人用製剤にはキプレス錠10、キプレス錠５ｍｇの２製剤があり、キプレス錠10の効能効果は気管支喘息及びアレルギー性鼻炎であるが、キプレス錠５ｍｇの効能・効果はアレルギー鼻炎のみである。

★乳幼児喘息アップデート: ロイコトリエン拮抗薬の役割を考える
・吸入ステロイドの普及により、喘息死は減少しているが、４歳以下の喘息患者の入院は増加しており、治療が不十分である。
・乳幼児の喘息患者の特徴として、好酸球の増加はあまりなく、好中球の増加がある。吸入ステロイドは好酸球の増加には効果があるが、好中球の増加には効果がない。
・ロイコトリエン拮抗薬（日本ではオノン、アコレート、シングレア、キプレスの４製品が市販されている）は、好酸球及び好中球の増加のどちらにも効果がある。薬理作用は気管支拡張作用だけでなく、抗炎症作用がある。最近、気道壁の再構築（リモデリング）を抑制する効果も見出されている。
・発作時の対応として、アミノフィリンの点滴が使用されているが、頭痛などの副作用がある。治験中であるが、ロイコトリエン拮抗薬の点滴は効果があり、副作用がほとんどないため、承認されればロイコトリエン拮抗薬が点滴されることになる。
・ロイコトリエン拮抗薬は鼻粘膜の腫脹を抑制する働きがあり、鼻腔抵抗の上昇を抑え、鼻づまりを改善する。また、鼻汁分泌を抑制することにより、くしゃみ、鼻汁にも効果がある。
・ロイコトリエン拮抗薬は従来から花粉症にも使用されてきたが、今年１月にシングレアとキプレスがアレルギー鼻炎の効能追加を取得されたため、使いやすくなる。

薬剤師修行ファイルNo.080125：気管支喘息吸入指導

2008年1月研修記録
★喘息治療配合剤アドエアディスカスについて【グラクソ・スミスクライン㈱より】
・アドエアは、喘息コントロールをシンプルにするため、気管支喘息の病態である「気道炎症」と「狭窄」の両方に優れた効果がある。また、投与１日目から優れた呼吸機能改善効果がある。
･アドエアは操作が簡単なディスカス製剤であり、100、250、500の３用量があるため、１剤で幅広い患者への治療が期待できる。

★チーム医療としての気管支喘息吸入指導
・日本における喘息死は、年々減少しており、2006年度で約2700人になっている。しかし、60歳以上の高齢者の喘息死は減少していない。
・日本アレルギー協会が推薦している喘息コントロールテスト（ＡＣＴ）がある。このテストは５問（喘息の症状、発作止めの吸入薬の使用、息切れなど）からなっており、１問５点で25点満点である。25点で完全な状態（トータルコントロール）、20点～25点で良好な状態（ウェルコントロール）、20点未満で喘息がコントロールされていない状態と判断している。
・喘息治療には４ステップがあり、症状の改善（発作を抑えるためにテオフィリン製剤やβ刺激剤を使用する）→　肺機能を常に最高に保つ（ピークフローメータで確認する）→　気道過敏の改善　→　薬剤の減量となる。
・気管支喘息治療の中心となるのが吸入ステロイドであるが、多くの剤型が使用可能となり、その種類も４製品（フルタイド、パルミコート、キュバール、オルベスコ）、７製剤（ドライパウダータイプ＜ディスカス＞、ロタディスク、エアゾルタイプなど）となっている。
・調剤薬局において、フルタイドディスカスを患者に服薬指導する際に、１．吸入方法のパンフレットのみ配布、２．口頭で吸入方法を指導、３．練習用のフルタイドディカスを用いて吸入方法を指導の３つ方法で実施した結果、吸入アドヒアランスに差はなかった。このことより、操作が簡単なフルタイドディスカスを第一選択薬として使用している。
・フルタイドは「嗄声」の副作用が他の吸入ステロイドよりも多く認められており（６ケ月間使用で約30％嗄声が認められる）、嗄声がある患者（中年女性の楽しみであるカラオケが出来なくなると苦情が多い）には嗄声がほとんど認められないキュバールを使用している。なお、オルベスコは新しい薬剤で１日1回の吸入で良く、嗄声はほとんどないと言われているが、使用実績がない。
・嗄声の副作用は「うがい」をしても防ぐことはできない。声帯までは届かないし、届いた場合は「誤嚥」する。
・パルミコートの利点は、小児や妊婦にも安全であり、小児には疑問もあるが、妊婦には向いている。
・キュバールは自発呼吸が弱い高齢者に向いていると言われているが、その考えは間違いである。エアゾルタイプの吸入剤にはスペーサー（吸入補助器）を使用すべきである。

＜Ｑ１＞アドエア（100、250、500μｇ）とフルタイド（50、200、250μｇ）でフルチカゾンの用量が異なり、多くなっている理由は？
＜Ａ１＞アドエアは海外での用量に合わせたこともあるが、フルチカゾンの用量が多くなっても副作用は変わらないことや高用量から開始した方が患者のＱＯＬが改善することが考えられる。
＜Ｑ２＞アスピリン喘息患者に安全な鎮痛・解熱剤はありますか？
＜Ａ２＞塩基性の鎮痛剤を使用すれば問題はないと考えている。また、ＰＬ顆粒やカロナールも使用しており、呼吸困難にはならない。（添付文書には、塩基性鎮痛剤でも使用禁忌になっている医薬品もあるので注意が必要である。）

薬剤師修行ファイルNo.070630：気管支喘息

2007年6月研修記録
★「吸入ステロイド喘息治療剤キュバール」【大日本住友製薬㈱学術部より】
・キュバールは2002年8月から販売を開始し、プロピオン酸ベクロメタゾンを有効成分として、代替フロンを使用したスプレー型のステロイド吸入剤である。2005年１月には小児に対する用法・用量の追加承認を取得している。１瓶の噴霧回数は100回である。
・キュバールの特徴は、超微粒子（平均粒子径1.1μｍ）の薬剤（従来品は平均粒子径3.5μｍ）であるため、１回吸入すると約55％（従来品は約４％）が肺内に沈着可能である。また、マイルドな噴霧を可能にしているため、吸入のタイミングが少しずれても肺内沈着に大きな影響を与えない。
・他の吸入ステロイド薬からキュバールへの切り替えにより、夜間の咳、睡眠障害及び生活の程度が改善される。
・キュバールはスペーサーを使用しなくとも吸入タイミングが合わせやすい薬剤であるが、スペーサーが必要な患者には無償提供できるスペーサーを用意している。また、スプレー型吸入剤の欠点である残量がよくわからないとの指摘があるため、残量がある程度（約1/2、約1/3）わかる装置を無償提供している。

★国際的ガイドラインとエビデンスに基づいた気管支喘息の診断と治療
・喘息治療は1990年代から医療革命が起こり、狭くなっている気管支を広げるため、気管支拡張剤を使用していたが、その後、気道粘膜の炎症であることが判明し、吸入ステロイドが使用されている。
・日本における喘息死は、年々減少しているが、2006年度で約2700人になっている。しかし、欧米と比較すると、喘息死の比率は高いのが現状であり、日本では吸入ステロイドの使用頻度が低いのが原因である。喘息死の原因は、β刺激薬の過度の使用（歌手のテレサテンの死亡原因とされている）である。
・吸入ステロイドには加圧ガスによるエアゾール（スプレー型）と自己の吸気によるドライパウダー吸入器がある。エアゾールは従来使用されていたフロンガスを基剤としたものから代替フロンを使用したものへ変換されている。これは環境問題だけでなく、無水アルコールを加えることによって懸濁液から溶液になり超微粒子エアロゾルを発生させることが可能となり、肺内沈着率を上げる効果がある。
また、小児、高齢者には自己吸気が衰えている場合があり、スプレー型の方が適している。
・ステロイドの吸入は、すべて食前使用を推奨している。吸入後によくウガイをして、ウガイしても口の中に残っていた薬剤が食べ物や唾液と一緒に胃の中へ流れるため、ガンジダ予防になる。
・最近、販売されたアドエア（吸入ステロイド薬と長時間作用型吸入β2刺激薬の合剤）は推奨できる薬剤であるが、ドライパウダー型になっており、スプレー型の開発が望まれる。

薬剤師修行ファイルNo.070823：喘息セミナー

2007年8月研修記録
★「吸入ステロイド喘息治療剤オルベスコ」【帝人ファーマ㈱学術部より】
・オルベスコは今年６月から販売を開始し、シクレソニドを有効成分として、代替フロンを使用したスプレー型の吸入ステロイド喘息治療剤である。50μg、100μg及び200μgの３種類があり、１瓶の噴霧回数は50μg及び100μgは112回、200μgは56回である。
・オルベスコは様々な特徴を有するが、吸入ステロイド薬として最も大きな特徴は、肺組織内においてエステラーゼによる加水分解を受け、活性代謝物に変換されるプロドラッグである。未変化体が高脂溶性であること、活性代謝物が細胞内において可逆的に脂肪酸包合体を形成することから、高い肺内滞留性を持つことが期待される。
・オルベスコは完全溶解型製剤で、エアロゾルは１μm程度の微細粒子の割合が高く、肺内到達率が約52％と高率である。また、副作用発現率が低い可能性も期待されており、血漿タンパクとの結合率が高く（約99％）、肝臓での初回通過効果が高く、代謝され易いことから全身性副作用の発現率が低いと考えられる。また、プロドラッグであり、口腔内での活性化率が低いことより、「嗄声」や「ガンジタ症」などの局所性副作用の低減が考えられる。
・オルベスコの最大の特徴は、長時間作用性のため、１日１回投与が可能になっている。ただし、１日の最大投与800μgを投与する場合は、朝、夜の１日２回に分けて投与する。また、１日１回投与の場合は夜に投与することが望ましい。
・オルベスコは新医薬品であるため、2008年6月末日までは、投薬は14日分を限度とされており、１瓶しか調剤できない。また、スペーサーなしで使用可能であるが、スプレー型吸入剤の欠点である残量がよくわからないとの指摘があるため、残量がある程度（約1/2、約1/3）わかる装置を無償提供している。

★成人喘息治療の現状
・日本における喘息死は、年々減少しているが、欧米と比較すると、喘息死の比率は高いのが現状であり、日本では吸入ステロイドの使用頻度が低いのが原因である。吸入ステロイドが普及していない理由として、国民性があり、吸入している所を他人に見られたくない心理があり、また、ステロイドに対する恐怖感（副作用）がある。
･吸入ステロイドのコンプライアンスが問題になっている。患者の意識調査において、コンプライアンスが守り易い薬剤は、テオフィリン製剤（内服薬）→β刺激剤（塗布剤）→吸入ステロイドやβ刺激剤（吸入剤）になっているのが現状である。吸入ステロイドのコンプライアンスを良くするためには、喘息治療の動悸付けが必要である。特に、旅行時に吸入ステロイドが持参されないのが問題になっている。

★吸入ステロイド療法の実際　　　　
・吸入ステロイド剤はアドエアとオルベスコが新しく市販されたため、選択肢が多くなり、それぞれの製品の特徴を理解し、コンプライアンスを重視した薬剤選択が重要である。
・フルタイド及びセレベントのロタディスクタイプは、患者指導に時間がかかるため、最近は使用されなくなりつつある。ディスカスタイプは患者指導に時間がかからず、コンプライアンスが確認しやすいため、デｨスカスタイプが主流になっている。
・オルベスコは１日１回でコンプライアンスの向上が期待されるが、軽症・中等症患者には１日１回の必要があるが、重症患者は１日２回を望んでいるのも現状である。
・吸入ステロイド剤の中止や減量は、ガイドラインでは３ヶ月間で見直すことになっているが、季節変動があり、１年間は継続する方が望ましい。

薬剤師修行ファイルNo.071018：気管支喘息治療

2007年10月研修記録
★高齢者喘息治療の実際
・喘息死は年々減少しており、最新のデータによると、2005年度で約3198人、2006年度で2718人である。3000人以下になっているが、海外と比較すると日本の喘息死は多いのが現状である。喘息死の大部分が60歳以上の高齢者である。
・小児喘息はアトピー型（遺伝的素因に基づいて生まれつきの過敏症体質があり、即時型アレルギー反応）が多いが、高齢者は非アトピー型（感染性）が多いのが特徴である。非アトピー型の病態生理は十分に解明されていないが、呼吸器でのウイルス感染が考えられている。
・高齢者喘息患者に吸入ステロイドが使用されているが、十分理解して、使用されていないのが現状である。医師の指示通り使用されている患者は、約60％しかないのが現状であり、吸入指導（医師よりも薬剤師及び看護師の方が理解しやすいようである）が重要である。高齢者に毎日吸入ステロイドを使用するように指導しても、症状が悪い時にしか使用しない場合がある。
・パルミコートは赤い印が小窓の下まできている（薬の残量がない）にもかかわらず使用している場合がある。パルミコートの欠点として、「吸った感じがしない吸入器」との印象があるためである。
・フルタイド・ディスカスはフルタイド・ロタディスクと比べて添加されている乳糖の量が半分になっているため、吸入量が少なく、ディスクヘラーで吸入することに慣れてきた患者は「吸った感じがしない。本当に薬が入っているのだろうか」という感じがあり、カバーを開けて、レバーを押さず（レバーを押さないと薬は出ない）に吸入している場合がある。また、フルタイドは、現在市販されている吸入ステロイド剤の中ではもっとも強力な効果をもっているため、「喉かれ」などの副作用が多い。
・高齢者には自己吸気が衰えている場合があり、エアゾールタイプの方が適していると言われているが、コンプライアンスに関してはエアゾールタイプとドライパウダー吸入器との差はないと思われる。
・高齢者喘息患者の治療薬を調査した結果、テオフィリン製剤や抗ロイコトリエン製剤の使用頻度が高く（約70％）、吸入ステロイド使用は上昇しているが、使用頻度が少ない（約20％）のが現状である。その理由として、コンプライアンスの問題があり、内服薬のコンプライアンスは良好であるが、吸入薬のコンプライアンスは不良のためである。なお、ホクナリンテープの塗布剤は、コンプライアンス良好である。

★咳喘息の病態、診断、治療 UP to Date
・咳喘息は、新しい概念である。①乾性咳嗽が８週間以上継続する。②喘鳴、安静時呼吸困難などの喘息の既往がない。③乾性咳嗽は夜間が多い。④好酸球、血清IgEが高値。⑤気管過敏症がある。⑥アトピー性疾患又は家族歴がある。⑦気管支拡張薬がよく効く。⑧胸部X線で異常を認めない。これらが特徴である。しかし、慢性乾性咳嗽の疾患として、アトピー咳嗽、後鼻漏による咳嗽、胃食道逆流による咳嗽、ＡＣＥ阻害薬による咳嗽があり、咳喘息と区別して診断することが重要である。咳喘息と診断するポイントは①と⑦である。
・最近、咳喘息が増加しており、症状は風邪の後に２～３週間咳が続き、ぜーぜー感や呼吸困難はない。主症状は咳のみである。また、咳喘息は喘息の亜型又は前段階と考えられており、喘息に移行（約30％が喘息に移行する）させないように治療する必要がある。
・咳喘息の治療薬は気管支拡張薬、抗アレルギ－薬及び吸入ステロイド薬があるが、確実に効果があるのが吸入ステロイドである。吸入ステロイドを使用する際、良くなればすくにやめるのではなく、数ケ月は続けることが大事である。