2007年5月研修記録
★エンブレルの製品紹介【ワイス㈱学術部より】
・エンブレルは完全ヒト型可溶性TNFα/LTαレセプター製剤で、2005年3月に販売を開始した関節リウマチ治療剤であり、生物学的製剤に位置付けされる。
・エンブレルの特性は、抗リウマチ剤で効果不十分な関節リウマチ患者に対し、単剤で優れた効果が認められており、投与開始２週間後にACR20（米国リウマチ学会での評価基準で疼痛関節数、腫脹関節数などの７項目で20％改善した率、また、ACR50及びACR70の評価もある）において改善が認められている。また、投与方法は、週２回の皮下注射で、医師により、適用が妥当と判断された場合は自己注射も可能である。
★生物学的製剤によるリウマチ治療 ～患者さんに喜ばれる使い方～
・日本のリウマチ患者は約70万人で毎年1万5000人が発症している。３年後には要介護になる率が高く、生命予後も短いため、早期の治療介入が必要である。
・関節リウマチの治療は「手術」、「薬物治療」、「教育」及び「リハビリ」の４本柱で行っている。リウマチ患者の97.5％に薬物治療をしている。薬剤の使用頻度は、抗リウマチ剤が77.1％、鎮痛剤が73.7％、ステロイド剤が60.5％及び生物学的製剤が4.5％である。
・日本で市販されている生物学的製剤は、レミケードとエンブレルの２品目がある。開発中の薬剤が４～５製剤あり、今後品目が増える。
・リウマチの発症機序は十分に解明されていないが、リウマチ患者では活動性が高いほど血清のTNFαが高値で、関節破壊の進行によく相関している。また、TNFαは関節滑膜（骨を壊す肉芽組織）にも強く発揮する。レミケードとエンブレルの２品目は抗TNF療法とも言われている。抗リウマチ薬で最も効果が高いメトトレキサートでも達成できなかった関節破壊の進行停止（寝たきり予防）という最も重要な項目にも効果がある。
・TNFαは、生体防衛に非常に重要な分子であるため、この働きを抑えると感染症が起きるため、「結核」や「肺炎」に注意する必要がある。生物学製剤を使いこなすには専門医師でないと使いこなすのは困難であり、「諸刃の剣」である要素がある。
・エンブレルは国内で第Ⅱ相臨床試験は実施しているが、第Ⅲ相臨床試験は国内で実施していない（ブリッジ試験で米国の臨床試験を参照）ため、市販後の全症例調査を義務付けられている。
・レミケードの投与経路は点滴静注で、用法・用量は０、２、６週、その後は８週ごと3mg/Kg、メトトレキサートの併用が必須である。一方、エンブレルの投与経路は皮下注射（自己注射も可）、用法・用量は10～25mgを１日１回、週２回、メトトレキサートの併用は必須（併用時の有効性は高い）ではない。２剤の大きな違いは、レミケードはミサイル療法（一度に対応する）であり、エンブレムはフォークダンス療法（相手が次々に異なって対応する）と言われている。
・レミケードとエンブレルの使い分けは確定していない。頻回の来院や自己注射（注射が怖い、指の変形で注射ができない、家族の援助等）が困難な患者にはレミケードを使用し、メトトレキサート投与禁忌例の患者にはエンブレルを使用する。
・生物学的製剤の中止・変更は、高価な薬剤であるため、早期に対応し、レミケードは投与６週間後、エンブレルは投与４週間後で判断する必要である。なお、患者の医療費負担は、１年間の患者費用（３割負担の場合）はレミケードが約40万円、エンブレルが約48万円になる。
・生物学製剤の今後の方向性として、炎症性サイトカインにはTNFα以外にもIL－１、IL－６があり、IL-1、IL-6を抑制する薬剤が開発中であり、免疫細胞に関与するリンパ球であるB細胞、T細胞に注目した製剤も開発中である。
【ニュース報道】リウマチ薬、79人死亡・２万人が使用の「エンブレル」
薬剤師修行ファイルNo.071201：関節リウマチ治療
2007年12月研修記録
★関節リウマチ治療の現状と将来～ 内科の立場から ～
・関節リウマチにおける薬物療法の一般目標は、炎症の抑制と沈静化、疼痛とこわばりの軽減、関節破壊の防止等である。
・関節リウマチの骨破壊は、発症２年以内に生じることが多く、早期に有効な抗リウマチ剤（DMARDｓ）などの薬物治療を積極的に行う必要がある。（75%が発症1年以内に骨びらんの所見を示しており、治療ガイドラインでは、3ヶ月までに治療を開始することとなっている。）
・疼痛の緩和に用いる薬剤は、非ステロイド性抗炎症剤（NSAIDｓ）とステロイド薬である。NSAIDｓの副作用で多いのは、消化性潰瘍である。坐薬を用いても潰瘍は起こる。潰瘍予防効果のエビデンスがある胃薬は、H2ブロッカー(高用量のみ)、ミソプロストール、PPI(保険適応なし)である。潰瘍の副作用が少ないNSAIDｓは、COX-２阻害薬（モービック、ハイペン、セレコックス等）であり、その中で鎮痛効果が高いのは、セレコックスである。
ステロイド薬は、炎症を迅速かつ強力に抑制する（疼痛緩和が強い）。副作用は、骨粗鬆症、感染症、糖尿病、脂質異常症などがある。関節リウマチそのものが骨を破壊するので、ビスホスホネート系薬剤の投与が必要である。その他の副作用についても早期診断・治療が必要である。ステロイド薬投与患者には、勝手に服用中止をさせないように指導する。急に中止するとリバウンドして症状が悪化する。用量を減らす場合は、ゆっくりと時間を（半年～1年）かけて減らすことが大切である。
・関節変形を止めるには、DMARDｓ、免疫抑制剤（タクロリムス）、生物学的製剤を使用する。リウマチ学会のアンケートで有効なDMARDｓとしては、メトトレキサート、ブシラミン、サラゾスルファピリジンの回答が多かった。DMARDｓの特徴としては、遅効性であるが、効果を発揮すると持続は長い、2年経過すると殆どのDMARDｓでエスケープ現象が起こる。メトトレキサートは、エスケープ現象が一番低く2年後で5割をキープしている。DMARDｓは、しばしば重篤な副作用（間質性肺炎等）がみられるため、少量から始めるのが原則である。演者は、メトトレキサート(葉酸代謝拮抗剤)を服用させる全て患者に、副作用防止のために葉酸5mgを24時間後あるいは48時間後に服用させる。薬効には、殆ど差がでないとのこと。
・生物学的製剤（TNFα阻害剤）は、関節破壊の抑制効果が高く、破壊された関節が修復されるケースもある。インフリキシマブは、メトトレキサートと併用で治療(保険適用上必須)することで相乗効果が得られる。エタネルセプトは、自己注射(皮下注射)であり、保険適用上メトトレキサートとの併用は必要ないが、併用したほうが効果は高くなる。副作用として感染症に注意する。レントゲンやCTのチェックが必要であり、結核予防にはイソニアジドを投与する。
★関節リウマチ治療の現状と将来～ 外科の立場から ～
・整形外科におけるリウマチ診療のキーポイントは、① 早めの診断と評価、② 関節リウマチの予防効果のエビデンスのある抗リウマチ薬をできるだけ早く投与する、③ 薬剤抵抗性の関節には滑膜切除術を行うこと、④ 破壊と機能障害の強い関節には人工関節置換術などの機能再建術を行う。
・関節リウマチは、病初期から関節近傍で骨粗鬆症を生じる疾患であり、治療薬の一つであるステロイド薬によっても骨粗鬆症が増悪しやすい疾患なので、全身の骨密度を維持するような予防策が求められる。骨粗鬆症は、寝たきりの原因疾患の一つであり、治療薬は、骨吸収抑制製剤をメインに使用する。
・早期治療の重要性：初期は滑膜炎の痛みで可逆的であるが、末期は関節破壊の痛みであり不可逆的である。
・骨破壊は、「炎症の強さ」×「時間」である。CRP値（C反応性蛋白）は、炎症を反映する。
・関節再建方法：まず痛みをとることが先決(滑膜切除術)、 可動域を犠牲にしても支持性を獲得する（関節固定術）、 支持性を犠牲にしても可動域を獲得する。（上肢の人工関節置換術）、 支持性と可動域を両方獲得する。（下肢人工関節）
求められる機能は、関節それぞれによって異なるため、関節に応じた機能再建手術が必要となる。
・人工膝関節全置換術（TKA）：傷んだ軟骨と骨を削って人工物(金属とポリエチレン)に置き換える。ポリエチレンは、磨耗するので入れ替え手術が必要、技術的な進歩に伴い、入れ替え手術は容易になった。
★関節リウマチ治療の現状と将来～ 内科の立場から ～
・関節リウマチにおける薬物療法の一般目標は、炎症の抑制と沈静化、疼痛とこわばりの軽減、関節破壊の防止等である。
・関節リウマチの骨破壊は、発症２年以内に生じることが多く、早期に有効な抗リウマチ剤（DMARDｓ）などの薬物治療を積極的に行う必要がある。（75%が発症1年以内に骨びらんの所見を示しており、治療ガイドラインでは、3ヶ月までに治療を開始することとなっている。）
・疼痛の緩和に用いる薬剤は、非ステロイド性抗炎症剤（NSAIDｓ）とステロイド薬である。NSAIDｓの副作用で多いのは、消化性潰瘍である。坐薬を用いても潰瘍は起こる。潰瘍予防効果のエビデンスがある胃薬は、H2ブロッカー(高用量のみ)、ミソプロストール、PPI(保険適応なし)である。潰瘍の副作用が少ないNSAIDｓは、COX-２阻害薬（モービック、ハイペン、セレコックス等）であり、その中で鎮痛効果が高いのは、セレコックスである。
ステロイド薬は、炎症を迅速かつ強力に抑制する（疼痛緩和が強い）。副作用は、骨粗鬆症、感染症、糖尿病、脂質異常症などがある。関節リウマチそのものが骨を破壊するので、ビスホスホネート系薬剤の投与が必要である。その他の副作用についても早期診断・治療が必要である。ステロイド薬投与患者には、勝手に服用中止をさせないように指導する。急に中止するとリバウンドして症状が悪化する。用量を減らす場合は、ゆっくりと時間を（半年～1年）かけて減らすことが大切である。
・関節変形を止めるには、DMARDｓ、免疫抑制剤（タクロリムス）、生物学的製剤を使用する。リウマチ学会のアンケートで有効なDMARDｓとしては、メトトレキサート、ブシラミン、サラゾスルファピリジンの回答が多かった。DMARDｓの特徴としては、遅効性であるが、効果を発揮すると持続は長い、2年経過すると殆どのDMARDｓでエスケープ現象が起こる。メトトレキサートは、エスケープ現象が一番低く2年後で5割をキープしている。DMARDｓは、しばしば重篤な副作用（間質性肺炎等）がみられるため、少量から始めるのが原則である。演者は、メトトレキサート(葉酸代謝拮抗剤)を服用させる全て患者に、副作用防止のために葉酸5mgを24時間後あるいは48時間後に服用させる。薬効には、殆ど差がでないとのこと。
・生物学的製剤（TNFα阻害剤）は、関節破壊の抑制効果が高く、破壊された関節が修復されるケースもある。インフリキシマブは、メトトレキサートと併用で治療(保険適用上必須)することで相乗効果が得られる。エタネルセプトは、自己注射(皮下注射)であり、保険適用上メトトレキサートとの併用は必要ないが、併用したほうが効果は高くなる。副作用として感染症に注意する。レントゲンやCTのチェックが必要であり、結核予防にはイソニアジドを投与する。
★関節リウマチ治療の現状と将来～ 外科の立場から ～
・整形外科におけるリウマチ診療のキーポイントは、① 早めの診断と評価、② 関節リウマチの予防効果のエビデンスのある抗リウマチ薬をできるだけ早く投与する、③ 薬剤抵抗性の関節には滑膜切除術を行うこと、④ 破壊と機能障害の強い関節には人工関節置換術などの機能再建術を行う。
・関節リウマチは、病初期から関節近傍で骨粗鬆症を生じる疾患であり、治療薬の一つであるステロイド薬によっても骨粗鬆症が増悪しやすい疾患なので、全身の骨密度を維持するような予防策が求められる。骨粗鬆症は、寝たきりの原因疾患の一つであり、治療薬は、骨吸収抑制製剤をメインに使用する。
・早期治療の重要性：初期は滑膜炎の痛みで可逆的であるが、末期は関節破壊の痛みであり不可逆的である。
・骨破壊は、「炎症の強さ」×「時間」である。CRP値（C反応性蛋白）は、炎症を反映する。
・関節再建方法：まず痛みをとることが先決(滑膜切除術)、 可動域を犠牲にしても支持性を獲得する（関節固定術）、 支持性を犠牲にしても可動域を獲得する。（上肢の人工関節置換術）、 支持性と可動域を両方獲得する。（下肢人工関節）
求められる機能は、関節それぞれによって異なるため、関節に応じた機能再建手術が必要となる。
・人工膝関節全置換術（TKA）：傷んだ軟骨と骨を削って人工物(金属とポリエチレン)に置き換える。ポリエチレンは、磨耗するので入れ替え手術が必要、技術的な進歩に伴い、入れ替え手術は容易になった。
薬剤師修行ファイルNo.071027：関節リウマチ
2007年10月修行記録
★非ステロイド性消炎・鎮痛剤（COX－２選択的阻害剤）「セレコックス」の製品紹介【アステラス製薬㈱より】
・セレコックスは、1992年に米国サール社（現米国ファイザー社）で合成された世界初のコキシブ系の非ステロイド性消炎・鎮痛剤であり、COX-２をターゲットとした分子設計に基づくドラックデザインにより初めて創薬され、COX-1よりもCOX-2への阻害活性が高く、十分な消炎・鎮痛作用を示す一方、消化管及び血小板に対する影響は少ない。
・セレコックスは、コキシブ系薬剤であり、コキシブ系薬剤であったロフェコキシブ（メルク社）は心筋梗塞など血栓性合併症の頻度が高くなり、販売を中止しており、セレコックスには警告文書として、心血管性血栓塞栓性事象のリスクを記載している。心血管系有害事象を防ぐために、冠動脈バイパス再建術の周術期患者及び重篤な心機能不全のある患者は使用禁忌であり、心血管系疾患の既往又は合併、心機能障害の既往などは慎重投与でお願いしたい。
・セレコックスの用法・用量として、間接リウマチは１回100～200ｍｇを１日２回、変形性間接症は１回100ｍｇを１日２回になっている。ただし、使用上の注意として、①長期にわたり漫然と投与しない、②２～４週間を経過しても治療効果に改善がみとめられない場合は他の治療法の選択について考慮すること、③１年以上の長期の安全性は確立されていないので考慮することである。
・COX-2阻害剤は一般的に鎮痛効果が弱いと言われているが、セレコックスとロキソニンとの比較試験において、鎮痛効果は同等であり、消化管障害の副作用（特に、潰瘍の発症率）はセレコックスとロキソニンを比較して、セレコックスの方が有意に減少した。
★関節リウマチによる股関節破壊について
・股関節（足の付け根にある関節）は、関節リウマチで障害されることが多い関節の一つである。リウマチの炎症性滑膜のために骨が溶ける。痛んだ骨や軟骨に体重がかかることで関節が破壊し、疼痛は強く、歩行困難になる。
・股関節破壊の治療において、早期の場合は、生物学的製剤（レミケード、エンブレル）の投与で改善できるが、そうでない場合は手術が必要になる場合が多い。重要なのは、手術でも早期の方が治療成績は良好であり、薬物治療から手術への治療方針が手遅れにならないようにすることである。
・生物学的製剤で効果がない場合、手術になるが、生物学的製剤を休薬する（休薬しないと感染症になる）必要がある。レミケードで４週間、エンブレルで２週間の休薬期間が必要である。
・アラバは、リウマトレックスと同様に関節破壊の抑制効果があり期待されていたが、予想以上に重大な副作用である「間質性肺炎」が発生し、最近は専門医師でも使用に慎重であり、あまり使用されていないのが現状である。
・関節リウマチは不明な部分が多いが、最近、関節リウマチの遺伝子が解明されており、今後は遺伝子治療が期待される。
★非ステロイド性消炎・鎮痛剤（COX－２選択的阻害剤）「セレコックス」の製品紹介【アステラス製薬㈱より】
・セレコックスは、1992年に米国サール社（現米国ファイザー社）で合成された世界初のコキシブ系の非ステロイド性消炎・鎮痛剤であり、COX-２をターゲットとした分子設計に基づくドラックデザインにより初めて創薬され、COX-1よりもCOX-2への阻害活性が高く、十分な消炎・鎮痛作用を示す一方、消化管及び血小板に対する影響は少ない。
・セレコックスは、コキシブ系薬剤であり、コキシブ系薬剤であったロフェコキシブ（メルク社）は心筋梗塞など血栓性合併症の頻度が高くなり、販売を中止しており、セレコックスには警告文書として、心血管性血栓塞栓性事象のリスクを記載している。心血管系有害事象を防ぐために、冠動脈バイパス再建術の周術期患者及び重篤な心機能不全のある患者は使用禁忌であり、心血管系疾患の既往又は合併、心機能障害の既往などは慎重投与でお願いしたい。
・セレコックスの用法・用量として、間接リウマチは１回100～200ｍｇを１日２回、変形性間接症は１回100ｍｇを１日２回になっている。ただし、使用上の注意として、①長期にわたり漫然と投与しない、②２～４週間を経過しても治療効果に改善がみとめられない場合は他の治療法の選択について考慮すること、③１年以上の長期の安全性は確立されていないので考慮することである。
・COX-2阻害剤は一般的に鎮痛効果が弱いと言われているが、セレコックスとロキソニンとの比較試験において、鎮痛効果は同等であり、消化管障害の副作用（特に、潰瘍の発症率）はセレコックスとロキソニンを比較して、セレコックスの方が有意に減少した。
★関節リウマチによる股関節破壊について
・股関節（足の付け根にある関節）は、関節リウマチで障害されることが多い関節の一つである。リウマチの炎症性滑膜のために骨が溶ける。痛んだ骨や軟骨に体重がかかることで関節が破壊し、疼痛は強く、歩行困難になる。
・股関節破壊の治療において、早期の場合は、生物学的製剤（レミケード、エンブレル）の投与で改善できるが、そうでない場合は手術が必要になる場合が多い。重要なのは、手術でも早期の方が治療成績は良好であり、薬物治療から手術への治療方針が手遅れにならないようにすることである。
・生物学的製剤で効果がない場合、手術になるが、生物学的製剤を休薬する（休薬しないと感染症になる）必要がある。レミケードで４週間、エンブレルで２週間の休薬期間が必要である。
・アラバは、リウマトレックスと同様に関節破壊の抑制効果があり期待されていたが、予想以上に重大な副作用である「間質性肺炎」が発生し、最近は専門医師でも使用に慎重であり、あまり使用されていないのが現状である。
・関節リウマチは不明な部分が多いが、最近、関節リウマチの遺伝子が解明されており、今後は遺伝子治療が期待される。
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