2007年6月研修記録
★プレタール---最近のガイドラインをふまえて--- 【大塚製薬㈱ 学術部より】
・末梢性動脈硬化症(Peripheral Arterial Disease ；PAD)の新しい診療ガイドライン（TASCⅡ）が発表されPAD患者に対する薬物療法では、プレタールの３～６カ月投与が第一選択と推奨されているが、プレタールによる歩行距離改善は６つの無作為化比較試験のメタ解析の結果から、推奨グレードAとされた。
・プレタールの安全性を検証する目的で実施された大規模臨床試験（CASTLE試験）において、副作用頻度の比較では動悸、下痢、頭痛がプレタール群でやや多かったが、抗血小板薬で懸念される出血性副作用はプレタール群がプラセボ群に比べ低頻度であった。なお、プレタール群及びプラセボ群ともに基礎治療薬として、パナルジン又はプラビックスが併用されている。
・血栓形成に深く関与しているのは、①血管壁の性状変化、②血液成分の変化、③血流の変化という３つの要素が関与している。血管壁の性状変化は血管内皮細胞機能障害であり、プレタールは血管内皮機能を改善するといったユニークな特性がある。
・プレタールは剤形追加として、散剤（プレタール散20％）を2007年７月３日から新しく販売することになった。プレタール散20％の主な製剤的特性として、水なしでも服用可能であり、高齢者や嚥下機能の低下した患者でも服用可能である。また、わずかな芳香と甘みがあり、服用しやすく工夫している。
★最近の下肢閉塞性動脈硬化症の治療方針
・血管疾患には冠動脈疾患、脳動脈疾患及び末梢性動脈疾患（PAD）があるが、PAD患者の40～60％が冠動脈疾患及び脳動脈疾患を有している。PAD患者は心・血管系障害の合併率が高く、生命予後は極めて不良である。間歇性跛行患者の５年生存率は約70％、重症下肢虚血患者の５年生存率は50％以下である。PAD患者は大腸癌患者よりも生存率は低いのが現状である。
・PADの診断法として、四肢の血圧から得られる上腕、足関節血圧比（ankle brachial pressure index：ABPI）がある。ABPIは足関節収縮期血圧/上腕収縮期血圧の比であり、ABPIが0.9以下でPADの疑いがあり、ABPIが0.8以下でPADの可能性が高い。また、1.4以上の患者にも積極的なリスクファクターの改善が必要である。
・PADの全体的治療戦略として、リスクファクターの改善があり、禁煙、LDLコレステロール100mg/dl未満（ハイリスク患者は70mg/dl未満）、ＨbＡ1ｃは7.0％未満、血圧は140/90mmHg未満（糖尿病又は腎疾患がある場合は130/80mmHg未満）及び抗血小板療法がある。
・PADの主訴として、「冷感」や「しびれ感」があり、薬物療法には（PADの適用がある）プロスタグランジン製剤（ドルナー、プロレナールなど）、パナルジン、アンプラーク、エパデール及びプレタールがある。しかし、間歇性跛行症状に対する薬物療法にはプレタールが第一選択にすべきである。
・アスピリン及び他の抗血小板薬（パナルジン、プラビックス）は心血管イベントのリスク減少に確実な効果を有するため、PAD患者の長期治療において重要である。しかしながら、跛行の治療において抗血小板薬あるいは抗凝固薬の効果を示す試験は存在しない。
・プレタールは心血管障害の適用はないが、プレタールを投与すると頻脈が起きるため、心血管イベントには使用しない方が望ましい。
・PADの中でも特に治療の難しいのが重症下肢虚血であるが、推奨できる薬物療法はないのが現状であり、今後の薬物の開発に期待したい。現時点ではワーファリンで対応している。
薬剤師修行ファイルNo.070720：クレストール錠
2007年7月研修記録
★クレストール錠の紹介【塩野義製薬㈱より】
・クレストールは日本で６番目に市販されたスタチンであるが、2007年３月時点でスタチン市場において、第２位に躍進している。（第１位はリピトール、第３位はメバロチン）
・クレストールの特徴は2.5～20mg投与時、LDLコレステロール（以下、LDLとする）低下率45.0～58.3％、HDLコレステロール（以下、HDLとする）上昇率7.6～14.0％であり、効果は優れている。また、親水性であるため、チトクローム450（CYP）を介した代謝を受けにくい（相互作用が少ない）。
・動脈硬化性疾患予防ガイドライン2007年版が５年ぶりに改訂されており、総コレステロール値を削除し、LDLの値等を指標にしている。また、診断基準の対象を「高脂血症」からより広い概念の「脂質異常症」に変更になっている。
・脂質異常症の診断基準は高LDLコレステロール血症（LDL≧140ｍｇ/dＬ）、低HDLコレステロール血症（HDL＜40ｍｇ/dＬ）、高トリグリセライド血症（トリグリセライド≧150ｍｇ/dＬ）である。
＜Q１＞新ガイドラインで総コレステロールが削除された理由は？
＜A１＞LDLが高くなくてもHDLが高いため、総コレステロールが高くなる場合がある。冠動脈疾患のリスクを判断する上ではLDLを指標とする方が望ましいためである。
＜Q２＞スタチンには多彩な効果があり、アルツハイマー病の予防や骨粗鬆症の予防に効果があると言われていますが、実際にはエビデンスはありますか？
＜A２＞論文には掲載されているが、明確なエビデンスは現時点ではない、今後の研究に期待したい。
＜Q３＞メバロチンとリピトールは、朝食後と夕食後の服用では効果に差がなく、リポバスとローコールは、夕食後服用で効果が高いと言われていますが、クレストートはどちらになりますか？
＜A３＞クレストールはメバロチンとリピトールと同様に朝食後と夕食後の服用で効果に差はない。また、食事の影響も受けない。
＜Q４＞ＨＤＬを直接上げる薬剤はありますか？
＜A４＞現時点で市販されていない。今後開発される可能性がある。
＜Q５＞クレストールの欠点は一包化できないことがありますが、今後は一包化可能な製剤を開発する予定はありますか？
＜A５＞物性的な問題で吸湿性があり、現時点では一包化可能な製剤は開発していない。
＜Q６＞ＬＤＬはどの程度まで下げる必要がありますか。また、下げ止まりはありますか？
＜A６＞ガイドラインでは１次予防において、危険因子３以上でLDL＜120mg/dL、２次予防（冠動脈疾患の既往）において、LDL＜100mg/dLになっているが、LDLは70mg/dL以下が望ましい。LDLは40～50mg/dLまでは低下できるとされている。
＜Q７＞クレストールは日本で創薬され、海外で開発された後、逆輸入されていますが、こういう開発のメリットは？
＜A７＞日本での治験は遅くなるため、海外で開発した方が早く市販できるためである。
＜Q８＞クレストールの販売は、限定施設からされており、そうされた理由は？（従来の副作用は「事後報告型」であったが、「予防・予測対応型」の変更とも聞いていますが、また、腎毒性の懸念があったとも聞いていますが）
＜A８＞海外で開発されたため、日本人での臨床データが不足しており、限定施設（検査ができる大学病院等）で副作用の確認をしており、他のスタチンと同程度の副作用であった。米国でクレストートは腎毒性で不買運動が過去にあったが、現時点では否定されている。
＜Q9＞ゼチーアは、どういう評価をされていますか？
＜A9＞スタチン系薬剤で横紋筋融解症が疑われる場合は、ゼチーアの使用も良いと思われる。LDLの低下作用は理論的に考えてスタチンよりも弱いと思われる。
★クレストール錠の紹介【塩野義製薬㈱より】
・クレストールは日本で６番目に市販されたスタチンであるが、2007年３月時点でスタチン市場において、第２位に躍進している。（第１位はリピトール、第３位はメバロチン）
・クレストールの特徴は2.5～20mg投与時、LDLコレステロール（以下、LDLとする）低下率45.0～58.3％、HDLコレステロール（以下、HDLとする）上昇率7.6～14.0％であり、効果は優れている。また、親水性であるため、チトクローム450（CYP）を介した代謝を受けにくい（相互作用が少ない）。
・動脈硬化性疾患予防ガイドライン2007年版が５年ぶりに改訂されており、総コレステロール値を削除し、LDLの値等を指標にしている。また、診断基準の対象を「高脂血症」からより広い概念の「脂質異常症」に変更になっている。
・脂質異常症の診断基準は高LDLコレステロール血症（LDL≧140ｍｇ/dＬ）、低HDLコレステロール血症（HDL＜40ｍｇ/dＬ）、高トリグリセライド血症（トリグリセライド≧150ｍｇ/dＬ）である。
＜Q１＞新ガイドラインで総コレステロールが削除された理由は？
＜A１＞LDLが高くなくてもHDLが高いため、総コレステロールが高くなる場合がある。冠動脈疾患のリスクを判断する上ではLDLを指標とする方が望ましいためである。
＜Q２＞スタチンには多彩な効果があり、アルツハイマー病の予防や骨粗鬆症の予防に効果があると言われていますが、実際にはエビデンスはありますか？
＜A２＞論文には掲載されているが、明確なエビデンスは現時点ではない、今後の研究に期待したい。
＜Q３＞メバロチンとリピトールは、朝食後と夕食後の服用では効果に差がなく、リポバスとローコールは、夕食後服用で効果が高いと言われていますが、クレストートはどちらになりますか？
＜A３＞クレストールはメバロチンとリピトールと同様に朝食後と夕食後の服用で効果に差はない。また、食事の影響も受けない。
＜Q４＞ＨＤＬを直接上げる薬剤はありますか？
＜A４＞現時点で市販されていない。今後開発される可能性がある。
＜Q５＞クレストールの欠点は一包化できないことがありますが、今後は一包化可能な製剤を開発する予定はありますか？
＜A５＞物性的な問題で吸湿性があり、現時点では一包化可能な製剤は開発していない。
＜Q６＞ＬＤＬはどの程度まで下げる必要がありますか。また、下げ止まりはありますか？
＜A６＞ガイドラインでは１次予防において、危険因子３以上でLDL＜120mg/dL、２次予防（冠動脈疾患の既往）において、LDL＜100mg/dLになっているが、LDLは70mg/dL以下が望ましい。LDLは40～50mg/dLまでは低下できるとされている。
＜Q７＞クレストールは日本で創薬され、海外で開発された後、逆輸入されていますが、こういう開発のメリットは？
＜A７＞日本での治験は遅くなるため、海外で開発した方が早く市販できるためである。
＜Q８＞クレストールの販売は、限定施設からされており、そうされた理由は？（従来の副作用は「事後報告型」であったが、「予防・予測対応型」の変更とも聞いていますが、また、腎毒性の懸念があったとも聞いていますが）
＜A８＞海外で開発されたため、日本人での臨床データが不足しており、限定施設（検査ができる大学病院等）で副作用の確認をしており、他のスタチンと同程度の副作用であった。米国でクレストートは腎毒性で不買運動が過去にあったが、現時点では否定されている。
＜Q9＞ゼチーアは、どういう評価をされていますか？
＜A9＞スタチン系薬剤で横紋筋融解症が疑われる場合は、ゼチーアの使用も良いと思われる。LDLの低下作用は理論的に考えてスタチンよりも弱いと思われる。
薬剤師修行ファイルNo.071004：ゼチーア、動脈硬化性疾患
2007年10月研修記録
★血清脂質の新しいパラダイム～コレステロール吸収制御の観点から～
・1989年に日本で初めてスタチン製剤（メバロチン）が市販された。18年ぶりに今年から新しい作用機序のコレステロール低下剤であるゼチーアが市販された。
・スタチン製剤は肝臓でのコレステロール合成阻害作用であるが、ゼチーアは小腸でのコレステロールの吸収を強力に、かつ選択的に阻害する。
・スタチンの用量は日本と海外で異なり、日本は低用量で使用しているが、ゼチーアは日本と海外で同じ10mgで使用されている。また、ゼチーアの用量設定試験において、10mgと20mgでLDL-Cの低下作用はほぼ同じであり、増量の効果はない。なお、添付文書で「１回10mgを１日１回食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜減量する」と記載されている。腸管循環で長時間作用するため、必ず１日１回の服用になる。消化器症状の副作用があるため、食後服用が良い。
・ゼチーアは日本では単独投与（高薬価のため、患者負担考慮）が推奨されているが、海外ではスタチンとの併用がゼチーア単独より多く使用されている。
・ゼチーアは１日１回食後服用になっており、朝食後、昼食後、夕食後で効果に差はなく、いつ服用しても良い。
・ゼチーアはスタチンとの併用で効率的にLDL-Cを低下させる。「リピトール80mg」と「リピトール10mg＋ゼチーア10mg」でLDL-Cが約53％低下できる。副作用を考えるとリピトールとゼチーアの併用が良い。スタチン単独では６％ルールがあり、２倍増量してもLDL-Cは６％程度しか低下しないのが現状である。ゼチーア単独ではメバロチンと同等のLDL-C低下効果がある。
・ガイドラインにおけるLDL-Cの目標値において、スタチン単独では100mg/dl以下の目標達成率は約29％、120mg/dl以下の目標達成率は約50％しかないため、ゼチーアとの併用が推奨される。
・ゼチーアはグルクロン酸抱合であり、ほぼ糞中排泄になるため、腎機能が低下している高齢者に適している薬剤である。また、肥満患者や糖尿病患者により効果があると言われている。
・ゼチーアはスタチンとの併用時のTG低下率はスタチン単独時に比べ、有意な低下が認められた。また、HDL-Cへの影響についても、ゼチーアとスタチン併用投与により、スタチン単独時に比べ上昇効果が認められている。ただし、作用機序は明確になっていない。
・ゼチーアは市販されて４ヶ月が経過しているが、横紋筋融解症などの重篤な副作用は報告されていない。しかし、体内に吸収される薬剤であり、今後も副作用には注意する必要がある。
★動脈硬化性疾患予防ガイドライン改訂のポイント
・日本動脈硬化学会では動脈硬化性疾患診療ガイドライン（2002年発行）を改訂し、名称も新たに「動脈硬化性疾患予防ガイドライン2007年版」として発表した。今後の医療は「診療」から「予防」が重視されるため、名称変更している。
・予防が重視されており、薬物治療の前に生活習慣を改善させる必要がある。肥満患者には体重を５％減量することで臨床検査値がかなり良くなる。
・薬剤師修行ファイルNo.070825とほぼ同内容のため、省略。
★血清脂質の新しいパラダイム～コレステロール吸収制御の観点から～
・1989年に日本で初めてスタチン製剤（メバロチン）が市販された。18年ぶりに今年から新しい作用機序のコレステロール低下剤であるゼチーアが市販された。
・スタチン製剤は肝臓でのコレステロール合成阻害作用であるが、ゼチーアは小腸でのコレステロールの吸収を強力に、かつ選択的に阻害する。
・スタチンの用量は日本と海外で異なり、日本は低用量で使用しているが、ゼチーアは日本と海外で同じ10mgで使用されている。また、ゼチーアの用量設定試験において、10mgと20mgでLDL-Cの低下作用はほぼ同じであり、増量の効果はない。なお、添付文書で「１回10mgを１日１回食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜減量する」と記載されている。腸管循環で長時間作用するため、必ず１日１回の服用になる。消化器症状の副作用があるため、食後服用が良い。
・ゼチーアは日本では単独投与（高薬価のため、患者負担考慮）が推奨されているが、海外ではスタチンとの併用がゼチーア単独より多く使用されている。
・ゼチーアは１日１回食後服用になっており、朝食後、昼食後、夕食後で効果に差はなく、いつ服用しても良い。
・ゼチーアはスタチンとの併用で効率的にLDL-Cを低下させる。「リピトール80mg」と「リピトール10mg＋ゼチーア10mg」でLDL-Cが約53％低下できる。副作用を考えるとリピトールとゼチーアの併用が良い。スタチン単独では６％ルールがあり、２倍増量してもLDL-Cは６％程度しか低下しないのが現状である。ゼチーア単独ではメバロチンと同等のLDL-C低下効果がある。
・ガイドラインにおけるLDL-Cの目標値において、スタチン単独では100mg/dl以下の目標達成率は約29％、120mg/dl以下の目標達成率は約50％しかないため、ゼチーアとの併用が推奨される。
・ゼチーアはグルクロン酸抱合であり、ほぼ糞中排泄になるため、腎機能が低下している高齢者に適している薬剤である。また、肥満患者や糖尿病患者により効果があると言われている。
・ゼチーアはスタチンとの併用時のTG低下率はスタチン単独時に比べ、有意な低下が認められた。また、HDL-Cへの影響についても、ゼチーアとスタチン併用投与により、スタチン単独時に比べ上昇効果が認められている。ただし、作用機序は明確になっていない。
・ゼチーアは市販されて４ヶ月が経過しているが、横紋筋融解症などの重篤な副作用は報告されていない。しかし、体内に吸収される薬剤であり、今後も副作用には注意する必要がある。
★動脈硬化性疾患予防ガイドライン改訂のポイント
・日本動脈硬化学会では動脈硬化性疾患診療ガイドライン（2002年発行）を改訂し、名称も新たに「動脈硬化性疾患予防ガイドライン2007年版」として発表した。今後の医療は「診療」から「予防」が重視されるため、名称変更している。
・予防が重視されており、薬物治療の前に生活習慣を改善させる必要がある。肥満患者には体重を５％減量することで臨床検査値がかなり良くなる。
・薬剤師修行ファイルNo.070825とほぼ同内容のため、省略。
薬剤師修行ファイルNo.070825：動脈硬化性疾患予防ガイドライン
2007年8月研修記録
★動脈硬化性疾患予防ガイドライン（2007年版）改訂のポイントとその背景
・日本動脈硬化学会では、動脈硬化性疾患診療ガイドライン（2002年発行）を改訂し、名称も新たに「動脈硬化性疾患予防ガイドライン2007年版」として発表した。今後の医療は「診療」から「予防」が重視されるため、名称変更している。
・LDL-Cに基づく診断と治療を明確にし、冠動脈疾患のリスクを純粋に判断するためにTC値ではなくLDL-Cを用いることにした。また、従来の日本におけるエビデンスを十分に反映させた。
・「高脂血症」を「脂質異常症」という名称に変更。脂質異常症はLDL-C、HDL-C、TGのそれぞれによって診断され、TCは診断基準から割愛された。
・欧米と異なり高HDL-C血症が多いのがわが国の特徴であり、HDL-Cは60～80 mg/dLで動脈硬化疾患が減少しているが、100 mg/dLを超えると脂質異常症を考える必要がある。
・LDL-Cの目標管理値に加えて、一次予防ではLDL-C低下率も重要であり、LDL-C20～30％も治療目標にできる。大規模臨床試験（MEGA Study）によって、LDL-C18％の低下率で33％のイベント抑制効果が認められている。
・脂質異常症の診断基準（空腹時採血）は高LDL-コレステロール血症はLDL-Cが≧140mg/dL、低HDLコレステロール血症はHDL-Cが＜40 mg/dL、高トリグリセライド血症はトリグリセライド≧150 mg/dLである。ただし、この診断基準は薬物療法の開始基準を表記しているものではない。また、薬物療法の適応に関しては、他の危険因子も勘案し決定されるべきである。
・一次予防と二次予防（冠動脈疾患あり）では薬物治療の考え方が異なる。一次予防・二次予防ともに、まずは「生活習慣の改善」が基本となる。薬物治療については、一次予防では患者さんのリスクに応じて薬物治療を考慮し、二次予防では生活習慣の改善と同時に薬物治療を開始する、といったように「メリハリのある治療」が推奨されている。
・一次予防の危険因子として、LDL-C以外には加齢（男性≧45歳、女性≧55歳）、高血圧、糖尿病（耐糖能異常を含む）、喫煙、冠動脈疾患の家族歴及び低HDL-C血症（＜40mg/dL）がある。
・脂質異常症の管理目標値は一次予防LDL-C（危険因子0の場合は＜160mg/dＬ、危険因子1～2の場合は＜140mg/dL、危険因子３以上の場合は ＜120mg/dL）、二次予防は＜100mg/dLである。また、HDL-Cは ≧40mg/dL、TGは＜150mg/dLである。
★高脂血症治療の方向性
・海外のガイドラインが治療ガイドラインであるのに対して、今回のガイドラインは予防ガイドラインとして出された点が大きく異なっている。数値に囚われて薬物治療ばかりに偏ってしまうことは好ましくない。
・今回のガイドラインを広く普及させるために、学会主導で各地の医師会、保健師への啓蒙活動、一般市民向けの市民公開講座を多く開催していくことが必要である。
・ガイドラインは進歩させる必要があり、危険因子の個数でリスクを分けるのではなく、今後10年間の冠動脈疾患死の可能性が何％かといったことで分けていく作業が必要になる。
・動脈硬化疾患には男女差があり、発症率は男性が多いが、発症後の生命予後は女性の方が悪いのが特徴である。ガイドラインでは男女差はないが、今後は男女差も検討していく必要がある。
・薬物治療が開始されると同じ薬を数年間服用しているのが現状であり、メリハリのある治療が必要である。また、スタチンを服用していてもコレステロールが低下しない患者には、永平寺で数ヶ月修行（菜食）することで20％コレステロールが低下する。食事の改善は非常に重要である。
★動脈硬化性疾患予防ガイドライン（2007年版）改訂のポイントとその背景
・日本動脈硬化学会では、動脈硬化性疾患診療ガイドライン（2002年発行）を改訂し、名称も新たに「動脈硬化性疾患予防ガイドライン2007年版」として発表した。今後の医療は「診療」から「予防」が重視されるため、名称変更している。
・LDL-Cに基づく診断と治療を明確にし、冠動脈疾患のリスクを純粋に判断するためにTC値ではなくLDL-Cを用いることにした。また、従来の日本におけるエビデンスを十分に反映させた。
・「高脂血症」を「脂質異常症」という名称に変更。脂質異常症はLDL-C、HDL-C、TGのそれぞれによって診断され、TCは診断基準から割愛された。
・欧米と異なり高HDL-C血症が多いのがわが国の特徴であり、HDL-Cは60～80 mg/dLで動脈硬化疾患が減少しているが、100 mg/dLを超えると脂質異常症を考える必要がある。
・LDL-Cの目標管理値に加えて、一次予防ではLDL-C低下率も重要であり、LDL-C20～30％も治療目標にできる。大規模臨床試験（MEGA Study）によって、LDL-C18％の低下率で33％のイベント抑制効果が認められている。
・脂質異常症の診断基準（空腹時採血）は高LDL-コレステロール血症はLDL-Cが≧140mg/dL、低HDLコレステロール血症はHDL-Cが＜40 mg/dL、高トリグリセライド血症はトリグリセライド≧150 mg/dLである。ただし、この診断基準は薬物療法の開始基準を表記しているものではない。また、薬物療法の適応に関しては、他の危険因子も勘案し決定されるべきである。
・一次予防と二次予防（冠動脈疾患あり）では薬物治療の考え方が異なる。一次予防・二次予防ともに、まずは「生活習慣の改善」が基本となる。薬物治療については、一次予防では患者さんのリスクに応じて薬物治療を考慮し、二次予防では生活習慣の改善と同時に薬物治療を開始する、といったように「メリハリのある治療」が推奨されている。
・一次予防の危険因子として、LDL-C以外には加齢（男性≧45歳、女性≧55歳）、高血圧、糖尿病（耐糖能異常を含む）、喫煙、冠動脈疾患の家族歴及び低HDL-C血症（＜40mg/dL）がある。
・脂質異常症の管理目標値は一次予防LDL-C（危険因子0の場合は＜160mg/dＬ、危険因子1～2の場合は＜140mg/dL、危険因子３以上の場合は ＜120mg/dL）、二次予防は＜100mg/dLである。また、HDL-Cは ≧40mg/dL、TGは＜150mg/dLである。
★高脂血症治療の方向性
・海外のガイドラインが治療ガイドラインであるのに対して、今回のガイドラインは予防ガイドラインとして出された点が大きく異なっている。数値に囚われて薬物治療ばかりに偏ってしまうことは好ましくない。
・今回のガイドラインを広く普及させるために、学会主導で各地の医師会、保健師への啓蒙活動、一般市民向けの市民公開講座を多く開催していくことが必要である。
・ガイドラインは進歩させる必要があり、危険因子の個数でリスクを分けるのではなく、今後10年間の冠動脈疾患死の可能性が何％かといったことで分けていく作業が必要になる。
・動脈硬化疾患には男女差があり、発症率は男性が多いが、発症後の生命予後は女性の方が悪いのが特徴である。ガイドラインでは男女差はないが、今後は男女差も検討していく必要がある。
・薬物治療が開始されると同じ薬を数年間服用しているのが現状であり、メリハリのある治療が必要である。また、スタチンを服用していてもコレステロールが低下しない患者には、永平寺で数ヶ月修行（菜食）することで20％コレステロールが低下する。食事の改善は非常に重要である。
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